В первый раз Гермоген выступил против власти ещё не будучи патриархом. От имени собора церковных иерархов Казанский митрополит Гермоген заявил Лжедмитрию I, что жена русского царя должна быть православной. Но католичка Мнишек менять веру не хотела, и царь приказал лишить Гермогена сана и отправить в заточение в Казань.
   Наказание не успело свершиться, но сослужило Гермогену добрую службу: после прихода к власти противников Лжедмитрия он был избран патриархом. Новый патриарх словом устным и письменным повёл борьбу за объединение всех сил страны вокруг Шуйского. По городам полетели грамоты, разоблачающие "Тушинского вора", проклинающие Болотникова, приравнивающие измену царю к измене своей вере.
    Когда выставлена была кандидатура королевича Владислава, Гермоген согласился на нее лишь под условием принятия Владиславом православной веры и писал о том королю Сигизмунду. Когда Сигизмунд стал требовать, чтобы бояре приказали Смоленску сдаться на королевскую волю, Гермоген решительно отказал в своей подписи на изготовленной боярами грамоте, несмотря на то, что в пылу спора один из бояр, Салтыков, угрожал патриарху ножом. Отсутствие имени патриарха в грамоте, отправленной к московским послам, находившимся у Сигизмунда, и предписывавшей им во всем положиться на волю короля, дало им предлог отказаться от исполнения этого приказания.
   С этих пор Гермоген является открытым противником поляков, путем устной проповеди и рассылаемых грамот увещевая народ стоять за православную веру против желающих уничтожить ее иноземцев. Когда к Москве подошло ляпуновское ополчение, поляки и державшие их сторону русские бояре потребовали от патриарха, чтобы он приказал ополчению разойтись, угрожая ему в противном случае смертью. Гермоген отказался и был подвергнут тяжелому заключению в Чудовом монастыре. Когда, после убийства Ляпунова, Заруцкий провозгласил царем сына Марины, Гермоген послал в Нижний Новгород грамоту с протестом против таких действий казацкой "атаманьи". "Отнюдь, - писал патриарх, - Маринкин на царство не надобен: проклят от святого собора и от нас". 25 августа 1611 г. эта грамота была получена в Нижнем и отсюда переслана в другие города. Когда в Москве получены были первые вести о сборах Минина и Пожарского, сидевшие в Москве бояре и поляки вновь потребовали от Гермогена, чтобы он убедил нижегородцев оставаться верными присяге Владиславу, но встретили с его стороны решительный отказ. "Да будет над ними, - отвечал патриарх, - милость от Бога и благословение от нашего смирения!". Тогда его, по рассказу современников, уморили голодною смертью.